Абстракт | Перейти к содержанию номера | След. статья номера »

РЖГГК. - 2008. - Т.18. - №2. - С.4-9.

Рубрика: Лекции и обзоры

Скрытая инфекция вирусом гепатита В

В.Т. Ивашкин, Е.Н. Герман, М.В. Маевская
(Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова)

Цель. Представить обзор данных литературы о состоянии проблемы скрытой (латентной) инфекции вирусом гепатита В (HBV) в современном мире.
Последние данные литературы. Латентная инфекция HBV – феномен, связанный главным образом с внутрипеченочным персистированием вирусной cccDNA и выраженной супрессией вирусной репликации и экспрессии вирусных антигенов. С учетом очень низкого уровня ДНК HBV для ее обнаружения требуется использовать очень чувствительные серологические и специфические методы молекулярной биологии. Торможение репликации HBV обратимо и латентная инфекция может модифицироваться в острую, которая, как правило, протекает очень тяжело. При заражении вирусом гепатита В от субъектов с латентным течением HBV­инфекции (при переливании крови или трансплантации органов и тканей) также может развиться острый гепатит. В ткани печени за счет персистирования вируса наблюдаются умеренные прогрессирующие некровоспалительные изменения, которые в течение длительного времени могут (даже при отсутствии других причин) привести к циррозу печени. Кроме того, латентная HBV­инфекция имеет онкогенные свойства, типичные для классической, «явной» инфекции, и фактически это важный фактор риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.
Заключение. Изучение вопросов, связанных с латентным течением инфекции вирусом гепатитаВ, имеет важное значение для определения тактики ведения таких пациентов. На сегодняшний день нет четких рекомендаций относительно сроков наблюдения за этими людьми, а также определенных критериев для начала противовирусной терапии, ее обоснованности, продолжительности и оценки результатов.

Ключевые слова:
скрытая инфекция, вирус гепатита В, молекулы cccDNA вируса гепатита В.

Распространенность инфекции вирусом гепатита В (HBV) варьирует в зависимости от географической зоны и может быть высокой (8%), средней (2–7%) и низкой (<2%). Во всем мире приблизительно 350 млн человек имеют хроническую инфекцию HBV. В наиболее развитых странах (Северная и Западная Европа) число таких лиц составляет менее 1%. Россия относится к странам со средней степенью распространенности HBV (7%). В основном инфицируются лица молодого возраста из групп повышенного риска: наркоманы, гомосексуалисты, те, кто ведет беспорядочную половую жизнь, а также работники системы здравоохранения. Каждый год в мире более 1млн человек умирают от хронических заболеваний печени, связанных с HBV, включая цирроз и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) [4].
Пути передачи вируса гепатита В: парентеральный – переливание крови, инвазивные исследования, гемодиализ; нарушение целостности кожи и слизистых оболочек (татуировки, акупунктура, пользование общими зубными щетками); половой, вертикальный, перинатальный [3]. Вирус гепатита В может длительно сохраняться во внешней среде. Согласно данным Американской ассоциации по изучению заболеваний печени на 2005 г., риск хронизации инфекции варьирует от 90% у новорожденных от HBeAg-позитивных матерей до 25–30% у младенцев и детей до 5-летнего возраста, а у взрослых составляет только 5%.
До настоящего времени хронической HBV-инфекцией считалось наличие в сыворотке крови поверхностного антигена HBV (HBsAg) свыше 6мес после инфицирования. При HBV-инфекции спектр и выраженность клинических проявлений зависят от взаимоотношений вируса и иммунной системы хозяина, варьируя от бессимптомного носительства до тяжелого поражения различных органов и систем, в первую очередь печени. Следует отметить, что при всех формах хронической HBV-инфекции обязательным ее условием служило наличие в сыворотке крови HBsAg. Исчезновение HBsAg и появление антител к нему рассматривалось как признак освобождения организма от вируса, т. е. выздоровление. Однако установлено, что у ряда больных, несмотря на отсутствие HBs-антигенемии и наличие anti-HBs, в ткани печени и сыворотке крови может обнаруживаться ДНК вируса гепатита В. При этом в сыворотке могут выявляться маркеры перенесенной HBV-инфекции (антитела к антигенам вируса, прежде всего «изолированные» anti-HBc), или отсутствовать какие-либо указания на HBV (серонегативная инфекция) [1, 39].
При использовании высокоспецифических методов полимеразной цепной реакции (ПЦР), метода гибридизации in situ, а также иммуногистохимических методов на основании идентификации репликативных форм HBV (HBV ДНК) или антигенов вируса (HBeAg, HBcAg) доказана внепеченочная репликация, в том числе лимфотропность этого вируса.
Установление факта репликации HBV вне печени (в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения) позволило отказаться от представления о гепатоцитах как единственном месте размножения вируса, что способствовало, в частности, пониманию патогенеза многосистемности поражения при HBV-инфекции и рассмотрению вирусного гепатита не только как инфекционного заболевания печени, но и как системной генерализованной вирусной инфекции [2].
Репликация HBV обнаружена в мононуклеарных клетках крови, клетках лимфатических узлов, селезенки, костного мозга, в том числе предшественниках гемопоэза. Выявлена она в почках, поджелудочной железе, надпочечниках, кишечнике, коже. Помимо вышеуказанных органов, репликация доказана в эндотелии, макрофагах, базальных кератиноцитах, эпителии слизистых оболочек, стромальных фибробластах, нервных клетках. Инфицирование лимфоцитов и моноцитов нарушает их иммунную функцию, что играет важную роль в патогенезе поражения печени и других органов. Репликация в иммунонеприкосновенных местах позволяет вирусу «избегать» иммунного надзора [2].
Вирус гепатита В может длительное время находиться в латентном («скрытом») состоянии в ткани печени, а в некоторых случаях и в крови HBsAg-отрицательных пациентов. В отсутствие репликации вируса (отрицательный тест на HBeAg, уровень сывороточной HBV ДНК <104 копий/мл) риск передачи гепатита В наиболее низкий, однако ввиду наличия внепеченочных резервуаров он все же существует. Первые сведения об этой специфической форме хронической вирусной инфекции относятся к 80-м годам прошлого столетия, но наибольшее количество информации получено в течение последних 10 лет, что связано с появлением более чувствительных методов молекулярной биологии, позволивших раскрыть несколько новых особенностей вируса, показать международные масштабы и выявить клиническую составляющую данной проблемы.

Особенности вируса гепатита В

Существование скрытой HBV-инфекции четко связано со специфическим циклом жизни вируса. В частности, основополагающая особенность – преобразование генома вируса в ковалентную замкнутую кольцевидную ДНК (cccDNA) – долговечное репликационное промежуточное звено HBV, которая сохраняется в ядрах клеток в виде плазмиды-эписомы и служит шаблоном для транскрипции генов [19]. Стабильность и длительное существование вирусных cccDNA молекул [39, 49] вместе с продолжительным периодом существования гепатоцитов предрасполагают к пожизненному персистированию HBV-инфекции после первого контакта [53].
На сегодняшний день до конца не ясно, почему носители латентной HBV-инфекции, несмотря на наличие в печени генетического материала вируса, HBsAg отрицательны. Некоторые из этих людей заражены вариантами вируса, продуцирующими антигенно модифицированный S-белок HBV, и поэтому HBsAg не определяется ни доступными методами [24], ни даже при использовании самых чувствительных тест-систем [27]. Вклад вносят и мутации, приводящие к ингибированию экспрессии S-антигена и/или вирусной репликации [22]. Многие исследования указывают на то, что геномная гетерогенность вируса в большинстве случаев не является причиной латентного течения инфекции [10]. Это заключение сделано на основе работ, в которых изучался генетический материал HBV, выделяемый из печеночной ткани носителей латентной HBV-инфекции [9].
Таким образом, главной причиной латентного течения инфекции является выраженная супрессия вирусной репликации и экспрессии антигена. Косвенное подтверждение этому представлено следующими наблюдениями: 1) при переливании крови или трансплантации органов у человека (в эксперименте у шимпанзе) доноры с латентно протекающей HBV-инфекцией могут передавать вирус реципиентам, что приводит к развитию классического острого гепатита B у последних [16]; 2) у носителей латентная HBV-инфекция может перейти в острую с появлением типичного для гепатита B серологического профиля [29, 30].
Механизмы, ответственные за торможение активности HBV, остаются пока неясными, и все предложенные гипотезы основаны на косвенных признаках. Предполагают, что важную роль в латентном течении HBV-инфекции играют: а)иммунная система макроорганизма, б)коинфекция другими инфекционными агентами, в)эпигенетические механизмы. Термин «эпигенетика» ввел в 40-х годах XX столетия английский исследователь С. Waddington для описания изменений экспрессии генов в ходе развития. Внастоящее время под эпигенетической изменчивостью понимается изменение экспрессии генов без изменения первичной последовательности нуклеотидов в ДНК. В более узком смысле слово «эпигенетика» означает модификацию генной экспрессии, обусловленную наследственными, но потенциально обратимыми изменениями в структуре хроматина и/или в результате метилирования ДНК [5].
а. В иммунной системе здорового организма, существует механизм, контролирующий латентное течение HBV-инфекции. Данная гипотеза основана на двух главных аргументах. Во-первых, есть сведения, подтверждающие существование иммунологической памяти Т-лимфоцитов против антигенов HBV спустя многие годы после клинического разрешения острого гепатита B. Вероятно, это связано с тем, что при длительном течении латентной инфекции постоянно образуется некое неопределяемое количество антигенов, способных поддерживать эффективную антивирусную Т-лимфоцитарную реакцию [41]. Во-вторых, в условиях иммуносупрессии может произойти реактивация скрытой HBV-инфекции с появлением типичного серологического профиля активной инфекции [29, 30]. Иными словами, при латентном течении инфекции существует своего рода баланс между вирусом и иммунной системой макроорганизма, и помимо цитотоксических T-лимфоцитов существенно ингибировать экспрессию HBV антигенов на посттранскрипционном уровне могут цитокины, синтезируемые в печени, например фактор некроза опухоли (ФНО) [20, 21].
б. Как дополнительный фактор, который мог бы отрицательно повлиять на репликацию HBV и экспрессию вирусных антигенов, рассматривают вмешательство других вирусов. Самая высокая распространенность латентной HBV-инфекции была обнаружена среди больных с HCV-инфекцией, и исследования in vitro ясно продемонстрировали, что HCV-инфекция существенно ингибирует репликацию HBV [12, 44]. Кроме того, нельзя исключить, что невирусные инфекционные агенты также могли бы потенциально вызвать супрессию активности HBV. Недавняя работа показала значительное ингибирование репликации HBV на модели трансгенных мышей, инфицированных Schistosoma mansoni [33]. Так как в регулирование транскрипционной программы HBV вовлечено несколько специфических («печеночных») и неспецифических (общих) факторов организма, можно выдвинуть гипотезу, что супрессия HBV – потенциально обратимый результат внутриклеточных изменений, которые могут произойти благодаря коинфекции другими инфекционными агентами или цитокинам [39].
в. Важное значение в регулировании репликации и транскрипции HBV имеют эпигенетические механизмы. Рассмотрим механизм изменения структуры хроматина в связи с метилированием ДНК и деацетилированием гистонов. Тканеспецифичное метилирование цитозиновых остатков ДНК у млекопитающих осуществляется с помощью четырех ДНК-метилтрансфераз (Dnmts) – Dnmtl, Dnmt2, Dnmt3A и Dnmt3B. Dnmtl поддерживает специфический рисунок метилирования в митотически размножающихся клетках. После репликации две полуметилированные дочерние молекулы ДНК распознаются этим ферментом и конвертируются в полностью метилированные. Поддержка нужного статуса метилирования генома служит непременным условием нормального развития у мышей, а аберрантное метилирование связано с возникновением опухолей и аномалий развития у человека.
В последние годы стало ясно, что механизм компактизации-декомпактизации хроматина напрямую связан с репрессией-дерепрессией локализованных в нем генов. Показано, что к метилированной ДНК присоединяются белки, распознающие метилированные основания благодаря наличию в них особых метил-СрО-связывающихся доменов. Известны четыре вида таких белков – МеСР2, MBD1, MBD2 и MBD3. Вчастности, белок МеСР2 содержит домен, репрессирующий транскрипцию, который ассоциирует корепрессорный комплекс, содержащий репрессор транскрипции (mSin3 А), и деацетилазу гистонов (HDAC1). Деацетилирование гистонов, в частности Н4, является важным компонентом механизма репрессии. Оно ремоделирует структуру хроматина, повышая степень его компактизации, что приводит к репрессии транскрипции. Ацетилирование гистонов, наоборот, снимает репрессию [5].
Фактически молекулы сссDNA HBV представляют собой вирусные минихромосомы и могут подвергаться в ядре клетки тем же преобразованиям, что и хроматин [38]. Согласно этому, можно было бы теоретически предположить, что подавление вирусной репликации достигается активными механизмами репрессии вирусной транскрипции при участии ферментов (деацетилаз, метилаз и др.).
Подавление активности HBV не только приводит к отсутствию HBsAg, но и обусловливает низкий или даже неопределяемый уровень ДНК HBV [47]. Проведены исследования, оценивающие наличие ДНК вируса гепатита В в печени и сыворотке крови, которые показали, что в определенном проценте случаев у пациентов с латентной инфекцией, при отсутствии определяемого уровня ДНК вируса в сыворотке, генетический материал присутствует в ткани печени [9]. Следует подчеркнуть, что более 20% пациентов с латентной HBV-инфекцией являются серонегативными [47]. В настоящее время неизвестно, с чем связано отсутствие серологических маркеров вирусной инфекции, развивается ли это состояние постепенно после перенесенной острой инфекции или изначально после контакта с вирусом гепатита В.

Диагностика латентной HBV-инфекции

Наиболее обоснованным и достоверным исследованием при диагностике латентной HBV-инфекции служит определение вирусной ДНК в ткани печени. Однако, во-первых, не всегда состояние пациента позволяет провести пункционную биопсию печени и, во-вторых, этот анализ напрямую зависит от качества гистологических препаратов. Учитывая сказанное выше, необходимо разработать методы диагностики, использующие пробы крови. В настоящее время стандартом для подтверждения латентной HBV-инфекции служит выявление ДНК вируса методом «гнездной» ПЦР в образцах крови или биоптатах печени. Результат ПЦР считается достоверным, если при использовании праймеров, комплементарных трем различным участкам генома HBV, результат был положительным в двух реакциях из трех [9,47].

Биологические модели (лабораторные животные)

Исследования по изучению латентной HBV-инфекции проводились на биологических моделях – белках и лесных североамериканских сурках, зараженных двумя вирусами семейства Hepadnaviridae, близких по структуре вирусу гепатита В, которым заболевает человек (вирусом гепатита белки и вирусом гепатита лесного североамериканского сурка). Интересные данные недавно получены на модели лесного североамериканского сурка. Было доказано пожизненное неактивное носительство вирусной инфекции после разрешившегося острого вирусного гепатита [35]. На этой же модели показано, что при заражении вирусом в дозах, содержащих меньше чем 103 вириона, развивается инфекция, первоначально затрагивающая лимфатическую систему (печень в процесс вовлекается позже), при этом отсутствуют все серологические маркеры вируса. Эта «первичная» латентная инфекция не защищает против реинфекции большей дозой вируса гепатита в отличие от «вторичной» – бессимптомного носительства, возникающего после разрешения острого вирусного гепатита и сопровождающегося положительными антителами к вирусным антигенам [34].

Распространенность

Латентная HBV-инфекция распространена повсеместно, коррелирует с заболеваемостью гепатитом В в различных географических областях и группах населения. Считается, что среди пациентов с HCV-инфекцией распространенность латентной HBV-инфекции наиболее высока [47]. Менее исследованы пациенты с хроническими заболеваниями печени без вируса С; существенно варьирует заболеваемость среди пациентов с криптогенными заболеваниями печени [6, 11].
На предмет выявления латентной HBV-инфекции исследовали представителей групп риска с возможным парентеральным путем передачи вируса гепатита В [46, 48]. Среди наркоманов, применяющих внутривенный путь введения психоактивных веществ, в Балтиморе этот феномен встречался в 45% случаев [46], среди больных гемофилией в Японии – в 51% [48]. При изучении распространенности латентной инфекции среди пациентов отделений гемодиализа результаты варьируют в широких пределах – от 0 до 36% по данным последних публикаций [7, 18, 36]. Эти несоответствия зависят главным образом от различной чувствительности и специфичности используемых тест-систем (см. таблицу).

Передача латентной HBV-инфекции

Носители латентной инфекции могут быть источником передачи HBV в случае переливания крови [14, 50] с последующим развитием острого гепатита В у реципиентов. Первые публикации об этом появились в конце 70-х годов минувшего столетия; в настоящее время, посттрансфузионный гепатит B – редкий случай в западном мире [40].
Латентная HBV-инфекция может быть передана при трансплантации органа, чаще всего при ортопической пересадке печени, что вероятно связано с гепатотропностью вируса [16]. В случаях ортопической трансплантации печени от 17 до 94% HBsAg-негативных/анти-HBc-позитивных доноров могут передать инфекцию HBV реципиентам [43], в то время как передача скрытой инфекции от HBV-серонегативных субъектов является сомнительной и труднораспознаваемой.

Реактивация латентной HBV-инфекции

Как упомянуто выше, подавление репликации вируса и экспрессии вирусных антигенов, типичных для латентного статуса HBV, может быть обратимо с возможностью развития тяжелого острого гепатита В. Это обычно наблюдается у пациентов в условиях медикаментозной иммуносупрессии и/или болезней, вовлекающих иммунную систему [15, 28]. К группам такого риска относятся:
·Пациенты с онкогематологическими заболеваниями.
·ВИЧ-инфицированные.
·Оперированные пациенты:
– трансплантация костного мозга;
– трансплантация печени;
– трансплантация почки.
·Медикаментозная иммуносупрессия:
– химиотерапия;
– лечение anti-CD20 (Rituximab);
– лечение anti-CD52 (Alemtuzumab);
– лечение анти-ФНО(Infliximab).
Кроме того, считается, что новые, мощные иммуносупрессивные препараты, такие как anti-CD20, anti-CD52 и моноклональные антитела к ФНО, увеличивают риск реактивации HBV у лиц с латентной HBV-инфекцией и могут приводить к тяжелым клиническим последствиям [26, 45]. Наиболее сложным считается вопрос частоты реактивации латентной инфекции HBV.

Латентная HBV-инфекция и трансплантация печени

При проведении трансплантации печени по поводу цирроза вирусной этиологии наименее благоприятным является цирроз, развившийся в результате HBV-инфекции в связи с высокой частотой реинфекций. Помимо реинфекции у реципиента к инфицированию трансплантата вирусом гепатита В могут привести реактивация донорского вируса, гемотрансфузии и причины, не связанные с операцией (например, половой путь заражения через некоторое время после трансплантации печени). В иностранной литературе появился термин «de novo инфекция» – это появление HBsAg у реципиента при отсутствии указаний на наличие вирусной инфекции до операции [25, 37]. Потенциальными путями и факторами передачи вируса в послеоперационный период можно считать гемотрансфузии и медицинские манипуляции.
Наиболее вероятно, что de novo HBV-инфекция – это следствие активированной латентной инфекции HBV. Источником скрытой инфекции может быть как донор печени, так и реципиент. Реципиенты печени анти-HBc-позитивных доноров находятся в группе риска развития de novo инфекции. При ретроспективной оценке предполагают, что эти случаи составляют большинство de novo HBV-инфекций. Риск передачи вируса гепатита В при трансплантации печени от анти-HBc-позитивного донора является наиболее значительным для анти-HBc- и анти-HBs-отрицательных реципиентов и может достигать 94%. Это весьма важно для географических зон с высоким процентом анти-HBc-позитивного населения. В настоящее время рациональный подход к профилактике de novo HBV-инфекции должен быть основан на выявлении факторов риска ее развития (исследование HBsAg или HBV ДНК в донорской печени и предоперационный серологический и виремический статус реципиента), что позволит снизить количество случаев этой инфекции после трансплантации печени [37].
Клинические проявления de novo HBV-инфекции у реципиента часто умеренны и могут представлять собой только бессимптомное повышение активности сывороточных аминотрансфераз. Наиболее тяжелым вариантом поражения печени можно считать фиброзирующий холестатический гепатит, что клинически проявляется быстро прогрессирующей печеночной недостаточностью [37].

Латентная HBV-инфекция и хроническое прогрессирующее заболевание печени

Вирусные геномы могут длительное время сохраняться без клинических и биохимических признаков у людей, «выздоровевших» от острого гепатита В [41]. Однако при исследовании биоптатов печени спустя 30 лет после разрешения острого гепатита у этих лиц наблюдалась умеренная некровоспалительная реакция [52]. Подобные результаты можно видеть и у лесных североамериканских сурков, выздоравливающих от острого гепатита: у этих животных умеренную некровоспалительную реакцию в ткани печени связывают с постоянной пожизненной низкоуровневой репликацией вируса [35].
Авторы нескольких исследований, выполненных в 90-х годах XX в., предположили, что латентная HBV-инфекция может отрицательно влиять на успех противовирусной терапии у больных гепатитом С [42]. Механизмы данного явления полностью неизвестны. Однако в настоящее время появляются публикации, опровергающие этот факт и свидетельствующие об отсутствии какого-либо влияния латентной HBV-инфекции на устойчивый вирусологический ответ у пациентов, получающих комбинированную противовирусную терапию или монотерапию интерфероном по поводу HCV-инфекции.
С латентной HBV-инфекцией связывают прогрессирование фиброза и развитие цирроза у больных с криптогенными заболеваниями печени [6, 11]. Вероятное объяснение состоит в том, что у некоторых пациентов после перенесенной активной инфекции происходит подавление вирусной репликации и сокращение определяемого количества HBsAg. HBsAg может даже исчезнуть на длительное время, несмотря на наличие тяжелого поражения печени, которое было вызвано активным гепатитом B, и затем поддерживаться латентной HBV-инфекцией [13].

Латентная HBV-инфекция и гепатоцеллюлярный рак

Существует много убедительных доказательств, что латентная HBV-инфекция – фактор риска развития ГЦК [17]. Взаимосвязь между латентно протекающим HBV и раком печени впервые предположили в ходе эпидемиологических и молекулярных исследований, выполненных в 80-х годах минувшего столетия, и впоследствии широко подтвердили современными чувствительными молекулярными методами [17, 51]. Эксперименты на животных моделях продемонстрировали, что и у лесных североамериканских сурков, и у белок, зара­женных вирусами гепатита, риск развития ГЦК вырос после очевидного клиренса вируса[31].
Загадочная инфекция проявляет свою онкогенную роль у пациентов с HCV-инфекцией, у людей, страдающих алкогольной болезнью и криптогенными заболеваниями печени [17]. Первоначально эти преобразования считали следствием интеграции вирусной ДНК в геном организма. Однако последующие наблюдения расширили познания в этой области. Во-первых, генетический материал вируса обычно сохраняется в виде свободных эписом, проявляющих способность к транскрипции и репликации [32]. Эти плазмиды можно обнаружить и в клетках опухоли печени. Во-вторых, пожизненное персистирование вируса обычно вызывает в ткани печени только умеренные некровоспалительные изменения.
Следует помнить, что самый важный фактор риска развития ГЦК – цирроз. Полагают, что латентно протекающая HBV-инфекция способствует более быстрому прогрессированию в цирроз любого хронического заболевания печени у HBsAg-отрицательных пациентов и развитию ГЦК на этом фоне. HBV-инфекция (и об этом нельзя забывать) отнесена к группе опасных для человека канцерогенных факторов и занимает второе место после табакокурения [23].

Заключение

Изучение рассмотренной проблемы имеет важное значение, поскольку на сегодняшний день нет четких рекомендаций относительно пациентов с латентной HBV-инфекцией. Нет четких критериев для начала противовирусной терапии, определения ее продолжительности и оценки результатов.

Список литературы:
1. Абдурахманов Д.Т. Латентная HBV-инфекция в патогенезе хронических заболеваний печени // Рос. журн. гастроентерол. гепатол. колопроктол. – 2002. – № 6. – С. 31–37.
2. Апросина З.Г., Серов В.В. Патогенез хронического гепатита В // Арх. патол. – 2001. – № 2. – С. 58–62.
3. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. – 2-е изд., испр. и доп. – М.: Изд. дом «М-Вести», 2005. – С. 103.
4. Маевская М.В. Лечение хронических вирусных гепатитов // Лечащий врач. – 2005. – № 2. – С. 31–37.
5. Назаренко С.А. Эволюционная биология: Материалы II Междунар. конф. «Проблема вида и видообразование». – Томск: Изд. Томского гос. ун-та, 2002. – Т. 2. – С. 82–93.
6. Berasain C, Betes M, Panizo A, et al. Pathological and virological findings in patients with persistent hypertransaminasaemia of unknown aetiology. Gut 2000; 47:429-35.
7. Besisik F, Karaca C, Akyuz F, et al. Occult HBV infection and YMDD variants in hemodialysis patients with chronic HCV infection. J Hepatol 2003; 38:506-10.
8. Brechot C. Pathogenesis of hepatitis B virus-related hepatocelular carcinoma: old and new paradigms. Gastroenterology 2004; 127:56-61.
9. Cacciola I, Pollicino T, Squadrito G, et al. Occult hepatitis B virus infection in patients with chronic hepatitis C liver disease. N Engl J Med 1999; 341:22-6.
10. Chemin I, Trepo C. Clinical impact of occult HBV infections. J Clin Virol 2005; 34:15-21.
11. Chemin I, Zoulim F, Merle P, et al. High incidence of hepatitis B infections among chronic hepatitis cases of unknown aetiology. J Hepatol 2001; 34:447-54.
12. Chen SY, Kao CF, Chen CM, et al. Mechanisms for inhibition of hepatitis B virus gene expression and replication by hepatitis C virus core protein. J Biol Chem 2003; 278:591-607.
13. Chen YC, Sheen IS, Chu CM, Liaw YF. Prognosis following spontaneous HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B patients with or without concurrent infection. Gastroenterology 2002; 123:1084-9.
14. Chevrier MC, St-Louis M, Perreault J, et al. Detection and characterization of hepatitis B virus of anti-hepatitis B core antigen-reactive blood donors in Quebec with an in-house nucleic acid testing assay. Transfusion 2007 Oct; 47(10):1794-802.
15. Dhedin N, Douvin C, Kuentz M, et al. Reverse seroconversion of hepatitis B after allogeneic bone marrow transplantation: a retrospective study of 37 patients with pretransplant anti-HBs and anti-HBc. Transplantation 1998; 66:616-9.
16. Dickson RC, Everhart JE, Lake JR, et al. Transmission of hepatitis B by transplantation of livers from donors positive for antibody to hepatitis B core antigen. Gastroenterology 1997; 113:1668-74.
17. Donato F, Gelatti U, Limina RM, Fattovich G. Souther Europe as an example of interaction between various enviror mental factors: a systematic review of the epidemiologic evidence. Oncogene 2006; 25:3756-70.
18. Fabrizi F, Messa PG, Lunghi G, et al. Occult hepatitis B virus infection in dialysis patients: a multicentre survey. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21:1341-7.
19. Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection - natural history and clinical consequences. N Engl J Med 2004; 350:1118-29.
20. Guidotti LG, Chisari FV. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response. Annu Rev Immunol 2001; 19:65-91.
21. Guidotti LG, Rochford R, Chung J, et al. Viral clearance without destruction of infected cells during acute HBV infection. Science 1999; 284:825-9.
22. Hass M, Hannoun C, Kalinina T, et al. Functional analysis of hepatitis B virus reactivating in hepatitis B surface antigen-negative individuals. Hepatology (Baltimore, MD) 2005; 42:93-103.
23. Hilleman MR. Overview of the pathogenesis, prophylaxis and therapeusis of viral hepatitis B, with focus on reduction to practical applications. Vaccine 2001; 19:1837-48.
24. Hou J, Karayiannis P, Walters J, et al. A unique insertion in the S gene of surface antigen-negative hepatitis B virus Chinese carriers. Hepatology (Baltimore, MD) 1995; 21:273-8.
25. Hussain M, Soldevila-Pico C, Emre S, et al.; NIH HBV-OLT Study Group. Presence of intrahepatic (total and ccc) HBV DNA is not predictive of HBV recurrence after liver transplantation. Liver Transpl. 2007 Aug; 13(8):1137-44.
26. Iannitto E, Minardi V, Calvaruso G, et al. Hepatitis B virus reactivation and ale-mtuzumab therapy. Eur J Haematol 2005; 74:254-8.
27. Jeantet D, Chemin I, Mandrand B, et al. Cloning and expression of surface antigens from occult chronic hepatitis B virus infections and their recognition by commercial detection assays. J Med Virol 2004; 73:508-15.
28. Kawatani T, Suou T, Tajima F, et al. Incidence of hepatitis virus infection and severe liver dysfunction in patients receiving chemotherapy for hematologic malignancies. Eur J Haematol 2001; 67:45-50.
29. Lok ASF, Liang RHS, Chiu EKW, et al. Reactivation of hepatitis B virus replication in patients receiving cytotoxic therapy. Gastroenterolgy 1991; 100:182-8.
30. Marcellin P, Giostra E, Martinot-Peignoux M, et al. Redevelopment of hepatitis B surface antigen after renal transplantation. Gastroenterology 1991; 100:1432-4.
31. Marion PI. In Ground squirrel hepatitis virus. In: McLachlan A, editor. Molecular biology of hepatitis B virus. Boca Raton, Florida: CRC Press; 1991. p. 39-51.
32. Marusawa H, Uemoto S, Hijikata M, et al. Latent hepatitis B virus infection in healthy individuals with antibodies to hepatitis B core antigen. Hepatology (Baltimore, MD) 2000; 31:488-95.
33. Mc Clary H, Koch R, Chisari FV, Guidotti LG. Inhibition of hepatitis B virus replication during schistosoma mansoni infection in transgenic mice. J Exp Med 2000; 192:289-94.
34. Michalak TI, Mulrooney PM, Coffin CS. Low doses of hepadnavirus induce infection of the lymphatic system that does not engage the liver. J Virol 2004; 78:1730-8.
35. Michalak TI, Pardoe IU, Coffin CS, et al. Occult lifelong persistence of infectious hepadnavirus and residual liver inflammation in woodchucks convalescent from acute viral hepatitis. Hepatology (Baltimore, MD) 1999; 29:928-38.
36. Minuk GY, Sun DF, Greenberg R, et al. Occult hepatitis B virus infection in a North American adult hemodialysis patient population. Hepatology (Baltimore, MD) 2004; 40:1072-7.
37. Patrick Yachimski, Raymond T. Chung. Hepatitis B virus infection in liver transplant candidates and recipients // Medscape General Medicine. 2005; 7(2):20.
38. Pollicino T, Belloni L, Raffa G, et al. Hepatitis B virus replication is regulated by the acetylation status of hepatitis B virus cccDNA-bound H3 and H4 histones. Gastroenterology 2006; 130:823-37.
39. Raimondo G. Occult hepatitis B virus infection. J Hepatol (46) 2007; 160-70.
40. Regan FA, Hewitt P, Barbara JA, Contreras M. Pro­spective investigation of transfusion transmitted infection in recipients of over 20 000 units of blood. TTI Study Group. BMJ (Clinical research ed) 2000; 320:403-6.
41. Rehermann B, Ferrari C, Pasquinelli C, Chisari FV. The hepatitis B virus persists for decades after pati­ents’ recovery from acute viral hepatitis despite acti­ve maintenance of a cytotoxic T-lymphocyte response. Nat Med 1996; 10:1104-8.
42. Sagnelli E, Coppola N, Scolastico C, et al. Isolated anti-HBc in chronic hepatitis C predicts a poor response to interferon treatment. J Med Virol 2001; 65:681-7.
43. Samuel D, Forns X, Berenguer M, et al. Report of the monothematic EASL conference on liver transplantation for viral hepatitis (Paris, France, January 12-14, 2006). J Hepatol 2006; 45:127-43.
44. Schuttler CG, Fiedler N, Schmidt K, et al. Suppression of hepatitis B virus enhancer 1 and 2 by hepatitis C virus core protein. J Hepatol 2002; 37:855-62.
45. Sera T, Hiasa Y, Michitaka K, et al. Anti-HBs-positive li­ver failure due to hepatitis B virus reactivation induced by rituximab. Internal Med (Tokyo, Japan) 2006; 45:721-4.
46. Torbenson M, Kannangai R, Astemborski J, et al. High prevalence of occult hepatitis B in Baltimore injection drug users. Hepatology (Baltimore, MD) 2004; 39:51-7.
47. Torbenson M, Thomas DL. Occult hepatitis B. Lancet Infect Dis 2002; 2:479-86.
48. Toyoda H, Hayashi K, Murakami Y, et al. Prevalence and clinical implications of occult hepatitis B viral infection in hemophilia patients in Japan. J Med Virol 2004; 73:195-9.
49. Wursthorn K, Lutgehetmann M, Dandri M, et al. Peginterferon alpha-2b plus adefovir induce strong cccDNA decline and HBsAg reduction in patients with chronic hepatitis B. Hepatology (Baltimore, MD) 2006; 44:675-84.
50. Yoshiba M, Sekiyama K, Sugata F, et al. Post-trans­fusion fulminant hepatitis B after screening for hepatitis B virus core antibody. Lancet 1992; 339:253-4.
51. Yu MC, Yuan JM, Ross RK, Govindarajan S. Presen­ce of antibodies to the hepatitis B surface antigen is associated with an excess risk for hepatocellular carcinoma among non-Asians in Los Angeles County, California. Hepatology (Baltimore, MD) 1997; 25:226-8.
52. Yuki N, Nagaoka T, Yamashiro M, et al. Long-term histo­logic and virologic outcomes of acute self-limited hepatitis B. Hepatology (Baltimore, MD) 2003; 37:1172-9.
53. Zoulim F. New insight on hepatitis B virus persistence from the study of intrahepatic viral cccDNA. J Hepatol 2005; 42:302-8.


Абстракт | Перейти к содержанию номера | След. статья номера »