Оглавление Этиопатогенетическая терапия репликативных
форм вирусных гепатитов В и С

Глава 1. Патогенез вирусных гепатитов В и С

Возбудитель гепатита В - крупный ДНК-содержащий вирус семейства гепаднавирусов. Его полный вирион - Частица Дейна - имеет ядро, окруженное оболочкой. Внешняя оболочка состоит из трех белков: главного, среднего и большого. HBsAg находится на всех трех белках. Частицы HBsAg неоднородны. Они содержат общую детерминанту а и 4 различающихся детерминанты: d, у, w, r. На поверхности HBsAg имеется рецептор, состоящий из полимеризованного человеческого альбумина. Этот рецептор служит для прикрепления HBsAg к аналогичному альбуминовому рецептору на поверхности гепатоцита. Это обеспечивает гепатотропность вируса гепатита В и ограниченный круг хозяев (человек и человекообразные обезьяны). HBsAg синтезируется в цитоплазме гепатоцитов. Часть его используется для сборки вируса, другая часть секретируется в межклеточное пространство и циркулирует в крови. Внутренняя оболочка - капсид - представлена HBcAg - окружает вирусную ДНК, взаимодействуя с ней. В ядрах гепатоцитов HBcAg локализуется в свободной форме. Частицы HBcAg обладают протеинкиназной активностью, необходимой для фосфорилирования белков. В состав HBcAg входит HBeAg. Выделяют два антигенных варианта HBeAg:

HBeAg-1 и HBeAg-2, отличающихся по степени связи с HBcAg. В сыворотке крови выявляют свободный HBeAg, отражающий степень вирусной репликации (6).

Геном HBV представляет собой кольцевую молекулу ДНК, состоящую примерно из 3200 нуклеотидов, наименьшую из всех известных в настоящее время вирусов. ДНК вируса гепатита В является двуцепочной: короткая "плюс"-цепь составляет 50-80 % "минус"-цепи. Кольцевая структура генома поддерживается благодаря спариванию оснований двух цепей на одном из концов. Геном вируса гепатита В состоит их 4-х генов: S, С, Р и X. В эти кодирующие последовательности включены также регуляторные последовательности, управляющие синтезом вирусных белков и циклом репликации. Ген S кодирует главный белок оболочки и содержит всю информацию о HBs антигене. Пре-SI и npe-S2 участвуют в синтезе других белков оболочки: средний белок кодируется npe-S2 и геном S, большой белок - пpe-SI, пpe- S2 и геном S. Эти же области генома несут информацию о рецепторах, способствующих прикреплению вируса гепатита В на поверхности гепатоцитов. Область пpe-SI играет важную роль в проникновении вируса в клетки печени. Ген S экспрессируется на очень высоком уровне только в клетках печени и под влиянием стероидных гормонов. Эти данные объясняют тот факт, что риск развития хронического гепатита, формирования гепатомы для мужчин больше, чем для женщин, у которых уровень стероидных гормонов ниже (13).

Ген С кодирует белок капсида - HBcAg. Ядро вируса гепатита В построено приблизительно из 180 копий белковых частиц, которые самопроизвольно собираются в 27 нм структуру. Помимо информации о HBcAg в С-гене имеется участок пре-С, отвечающий за синтез белка, который влияет на размножение ДНК вируса. В С-гене заложена информация и об HBeAg. Так, при обработке неионными детергентами очищенных частиц HBcAg удается определить Е-антигенную активность. Многочисленные факты, полученные при изучении гепатита В, позволили сделать вывод о связи HBeAg с инфекционностью и наличием вируса (7). Оказалось, что инфекционность сывороток крови с HBeAg в миллион раз выше, чем с анти-НВе. Однако эта связь не абсолютна. Выявлены мутантные формы вируса гепатита В, при которых блокируется синтез HBeAg. При этом, несмотря на наличие анти-НВе в сыворотке кров”, удается тестировать ДНК-ВГВ. Исследования последних лет, связанные с изучением мутантных форм вируса гепатита В, позволили по-новому оценить значение HBeAg в патогенезе гепатита В. Предполагают, что у матерей, больных вирусным гепатитом В, HBeAg, проходя через плаценту, вызывает развитие иммунной толерантности, приводящей к развитию хронического гепатита.

Ген Р кодирует ферменты, необходимые для репликативного цикла вируса. ДНК-полимераза - фермент, информация о котором заложена в ДНК-ВГВ. Он обладает ферментативной активностью как РНК-зависимая-ДНК-полимераза и необходим для достройки внутренней короткой цепи ДНК-ВГВ в процессе ее репликации.

Ген Х кодирует белок, активирующий экспрессию всех вирусных генов, взаимодействуя со специфической последовательностью вирусной ДНК (13). Считают, что Х-ген является как регуляторным белком, усиливающим синтез вирусных белков, так и, возможно, белком, включенным в структуру вируса гепатита В. HBxAg играет особую роль в развитии первичной гепатоклеточной карциномы.

В течение жизненного цикла вируса гепатита В синтез вирусных белков жестко регулируется на уровне транскрипции и трансляции. Известны два типа матричных РНК: меньшая, состоящая из 2100 нуклеотидов, кодирует главный и средний белки оболочки, большая (3500 нуклеотидов) - кодирует белок капсида и продукты гена Р, является также интермедиатором репликации вирусной ДНК. Энхансеры (усилители транскрипции) вируса гепатита В активируют экспрессию всех вирусных генов и действуют преимущественно в клетках печени.

В печени большой белок синтезируется лишь в малом количестве и имеется только на поверхности инфекционной полной вирусной частицы. Главный белок (в "меньшей степени средний) синтезируется в большом количестве и покидает клетку в составе малых (22 нм) частиц, которых в сыворотке крови значительно больше, чем полных вирусных частиц.

Вирус гепатита В имеет сродство к различным тканям: хотя он чаще всего поражает печень, но вирусная ДНК и белки также обнаруживаются в почках, селезенке, поджелудочной железе, коже, костном мозге и мононуклеарах периферической крови. Периферические мононуклеары могут быть первыми мишенями при HBV инфекции. Поражение клеток крови может играть прямую роль в развитии апластической анемии.

Репродукция гепаднавирусов происходит необычным образом. У большинства ДНК-содержащих вирусов копирование генома осуществляется ферментами (полимеразами) при этом исходные цепи ДНК являются матрицами для синтеза комплементарных цепей. А у гепаднавирусов репликация идет через промежуточное звено - синтез РНК. Этот механизм был обнаружен в 1982 г. Дж. Саммерсом и У. Мейсоном. После того как вирусная частица проникла в клетку, ее геном попадает в ядро. Там клеточная ДНК-зависимая РНК-полимераза синтезирует РНК, которая называется прегеномом. Далее прегеном и вирусная ревертаза (ДНК-полимераза) упаковываются во вновь сформированный капсид и переносятся в цитоплазму, где происходит обратная транскрипция прегенома - синтезируется новая "минус"-цепь ДНК. После этого прегеном разрушается соответствующими ферментами и начинается синтез "плюс"-цепи ДНК, матрицей которой служит "минус"-цепь. Капсид и вирусная ДНК заключаются в новую внешнюю оболочку, и готовая вирусная частица покидает клетку. Рост "плюс"-цепи ДНК немедленно прекращается, как только вирус выходит из клетки. Механизм репликации гепаднавирусов больше всего напоминает репликацию ретровирусов и, в частности, ВИЧ, у которого геном представлен РНК, а ДНК является промежуточным звеном (13).

Сложная схема репликации ДНК-ВГВ, по сравнению с другими ДНК-содержащими вирусами, определяет повышенную возможность ошибок во вновь синтезированных цепях ДНК. Такие ошибки приводят к возникновению мутантных форм вируса, часть из которых проявляется необычным серологическим профилем в процессе острого или хронического гепатита (7).

В патогенезе инфекции вирусом гепатита В выделяют также интегративную форму течения патологического процесса. Идея о существовании интегративного компонента при гепатите В принадлежит С. Хиршману и М.В. Жданову. В процессе инфекции может произойти встраивание ДНК-ВГВ в клеточные гены, что приводит к синтезу вирусных антигенов. ДНК-ВГВ может быть обнаружена в интегрированном состоянии в геноме гепатоцитов. Может происходить встраивание всего генома вируса или участка, отвечающего за синтез HBsAg, который выявляется в высоких концентрациях.

Наличие этапа обратной транскрипции и некоторые структурные свойства вируса гепатита В позволили обозначить его как "скрытый ретровирус". Гепаднавирусы и ретровирусы имеют и другие общие свойства. И те и другие способны к хронической инфекции: они могут заражать клетки не разрушая их. Структура и функции генов gag, pol и env ретровирусов аналогичны соответственно генам С, Р, S гепаднавирусов (gag - кодирует белок капсида, pol - полимеразу, env - белок оболочки) (13).

В патогенезе поражения органов при HBV-инфекции в качестве главной детерминанты рассматривается взаимоотношение факторов "хозяина" и вируса. Тонкие патогенетические механизмы этого сложного процесса недостаточно изучены, однако считается установленным, что факторы хозяина (вероятно генетические) определяют тот или иной ответ на инфекцию: возможность ее персистенции, репликации, продукцию антигенов и характер иммунного ответа.

HBV-инфекция сопровождается неспецифическим гуморальным, а также специфическим гуморальным и клеточным ответами. Последние включают иммунную реакцию на антигены вируса - HBsAg, HBcAg, HBeAg и печеночноспецифический липопротеин. Установлено также, что в иммунном ответе участвует входящий в структуру HBV терминальный протеин.

Реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) обуславливают появление в печени, других органах и тканях лимфомакрофагальных инфильтратов, гранулематоза. Возможно сочетание реакций ГЗТ и иммунокомплексных реакций. С последними связывают развитие васкулитов.

При инфекции вирусом гепатита В наиболее полно разучено поражение печени. У некоторых пациентов возникает состояние "здорового носительства", когда в печени обнаруживают большое количество HBsAg при отсутствии некроза гепатоцитов. В других случаях развивается острый гепатит, выраженность которого варьирует от безжелтушного до фулминантного. При разрешении острого вирусного гепатита В из сыворотки крови исчезает HBsAg (через 4-6 недель после появления первых симптомов заболевания). Хронизация процесса сопровождается HBs-антигенемией. Наличие в анамнезе желтушной формы острого вирусного гепатита В лишь у 30-40% больных хроническим гепатитом В свидетельствует о большой склонности к хронизация легких и субклинических форм гепатита.

Изучение патогенеза поражения печени при инфекции вирусом гепатита В показало, что этот вирус сам по себе не является цитотоксическим. Лизис инфицированных гепатоцитов, элиминация вируса и исход острого вирусного гепатита В зависят от иммунного ответа хозяина, при этом критически важной в детерминировании течения и исходов HBV- инфекции является система эндогенного интерферона (1).

При остром вирусном гепатите В активная репликация вируса приводит к синтезу всех вирусных белков. Основным вирусным антигеном-мишенью является HBcAg. В процессе репликации он концентрируется на поверхности гепатоцитов, стимулирует повышенную продукцию эндогенного интерферона, что ведет к скоплению цитотоксических Т-клеток, ЕК, К-киллеров. При благоприятном течении острого вирусного гепатита В иммунная система обеспечивает элиминацию инфицированных клеток еще до того, как произошла окончательная интеграция вирусного генома в клеточный. Виремия и присутствие в печени вирусных антигенов (HBeAg, пpe-S, HBcAg) кратковременны. Немаловажное значение в элиминации вируса имеют провоспалительные цитокины ФНО-а и ИЛ-1в, продуцируемые макрофагами (24).

В патогенезе хронического гепатита В основное значение имеет отсутствие адекватного иммунного ответа на активную репликацию вируса, что может быть связано со снижением продукции интерферона или ингибицией клеточного ответа на интерферон терминальным протеином. Цитотоксические Т-клетки становятся неэффективными, и репликация вируса гепатита В продолжается. Неэффективность иммунного ответа также может быть связана с нарушением иммунологической функции лимфоцитов и моноцитов инфицированных вирусом гепатита В. В то же время, под влиянием "иммунного давления" на вирус возникают мутантные формы его генома, в частности, в области пре-С, которые "избегают" иммунного надзора и не элиминируются.

Хроническая HBV-инфекция разделяется на две фазы: активной вирусной репликации (HBeAg+) и интеграции (HBeAg-). Предполагалось, что сероконверсия HBeAg в НВеАb отражает прекращение репликации и благоприятный исход. Однако в дальнейшем было установлено, что у 10 % НВеАb+ больных имеют место прогрессирование поражения печени и продолжающаяся репликация вируса (наличие ДНК HBV в сыворотке крови). У этих больных был выделен вирус-мутант, неспособный продуцировать HBeAg из-за дефектов- в области пре-С и получивший название HBeAg-отрицательный мутант.

Показано, что у одних и тех же больных могут обнаруживаться смешанные вирусные популяции: дикий тип и мутант HBeAg-. В некоторых случаях мутант полностью и необратимо заменяет дикий тип вируса. Сохраняя репликативную активность, мутант остается патогенным, и влияет на интерфероновый ответ, если его содержание превышает 20% общей виремии (1).

Необходимо отметить, что пока не получено доказательств зависимости варианта поражения печени от специфического вирусного генотипа, так как один и тот же вирусный геном может обусловливать две разные клинические формы у разных больных. Так, мутант HBeAg-, "избегающий" иммунного надзора, обнаруживается у больных и фульминантным гепатитом и хроническим гепатитом В. При первоначальном инфицировании мутантом у нового хозяина может развиться фульминантный гепатит, которого не было у старого хозяина. Это является подтверждением ведущей роли иммунного ответа хозяина в возникновении различных вариантов поражения печени при инфицировании одним и тем же вирусным генотипом.

Имеются также сообщения об увеличении частоты мутаций области S генома HBV, кодирующей HBsAg. Эти варианты вирусов нечувствительны к действию анти-HBs, часто являются причиной рецидивов болезни и цирроза печени (36).

Sallie R. (40), описывая инфекцию вирусом гепатита В, протекающую в виде бессимптомной инфекции с высвобождением от вируса, молниеносной печеночной недостаточностью с летальным исходом и хронической инфекции, признавая определяющую роль иммунного ответа и свойств самого вируса, выдвигает концепцию авторегуляции репликации, мутации и обратимого латентного состояния вируса гепатита В. Анализируется возможность угнетения ДНК-полимеразы под действием HBsAg и модулирование ДНК-полимеразы НВе-антигеном вируса.

Именно биологический цикл развития вируса гепатита В определяет характер и силу иммунного ответа макроорганизма и является ответственным за формирование клинических вариантов вирусной инфекции: латентное течение; острый, хронический гепатит; цирроз; гепатоцеллюлярный рак печени (9).

Клинические проявления HBV-инфекции весьма разнообразны. Это касается как поражения печени, так и внепеченочных поражений. Выделяют две группы механизмов поражения органов при инфицировании HBV. Первая группа представлена патологией, обусловленной реакциями ГЗТ, сочетающимися с иммунокомплексными реакциями: острый гепатит, хронический гепатит, патология суставов, поражение скелетных мышц, миокардит, перикардит, поражение легких (фиброзирующий альвеолит, васкулиты, гранулематоз), панкреатит, гастрит, синдром и болезнь Шегрена, тубулоинтерстициальный нефрит.

Вторая группа - патология преимущественно иммунокомплексного генеза, которая чрезвычайно полиморфна. Она обусловлена главным образом васкулитами, развивающимися вследствие повреждающего воздействия иммунных комплексов, содержащих антигены HBV. В эту категорию входят синдром сывороточной болезни, кожные васкулиты, эссенциальная смешанная криоглобулинемия, болезнь и синдром Рейно, узелковый периартериит, болезнь Такаясу, полинейропатия, синдром Гийена-Барре, папулезный акродерматит детей, хронический гломерулонефрит.

Особую группу при HBV-инфекции составляет патология системы крови: иммунные цитопении, периферическая панцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, парциальная клеточная аплазия, моноклональная иммуноглобулинопатия, острые и хронические лейкозы, лимфосаркома. Эти заболевания связывают не только с инфицированном HBV органов кроветворения, но и с репликацией этого вируса в клетки костного мозга, лимфатических узлов и селезенки, мононуклеарных клетках крови (1).

Длительное течение гепатита В позволяет прогнозировать тяжесть и стадию патологического процесса в печени. В среднем требуется 10 лет для трансформации гепатита В (5-10 % заболевших) в развернутую хроническую форму с морфологически подтвержденной активностью гепатита. В последующие 10 лет примерно у 25 % больных хроническим гепатитом В развивается цирроз печени. Еще через 10 лет в этих случаях чрезвычайно высок риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (2). Таким образом патологические состояния, вызываемые вирусом гепатита В, можно рассматривать как единый процесс - от острого гепатита через хронический гепатит и цирроз печени к гепатоцеллюлярной карциноме (10).

В основе морфологических изменений печеночной ткани при вирусных гепатитах рассматривают два возможных механизма гибели печеночных клеток. Это, прежде всего, некроз, при котором отмечается цитоплазматическая складчатость, набухают органеллы, пикнотизируется хроматин, клеточные органеллы концентрируются вокруг ядра и, наконец, происходит лизис цитоплазматической оболочки и гибель клеточных органелл. Как правило, вокруг гибнущих клеток возникает воспаление, которое затем трансформируется в фиброзные изменения (39). Вторым механизмом, приводящим клетки к гибели, но без некроза, является апоптоз (42). Апоптоз может индуцироваться интерлейкинами. Наиболее изучен трансформирующий фактор роста (TGF). Под действием TGF клетка вступает на путь апоптоза. Гибель наступает при сохранении целостности плазматической мембраны и внутриклеточных органелл. Клетка сжимается, конденсируя цитоплазму, округляется, теряя микроворсинки, рецепторы и структуры, обеспечивающие межклеточные контакты. Ядерный хроматин подвергается агрегации и расщепляется активированными эндонуклеазами на нуклеосомальные фрагменты. Затем в мембране образуются выпячивания, отпочковывающиеся от клетки в виде апоптозных тел. Последние окружены уплотненной мембраной и могут содержать органеллы и фрагменты ядра. Апоптозные тела поглощаются фагоцитами или соседними клетками, а также сбрасываются в окружающую среду. Поглощенный материал переваривается лизосомальными ферментами, причем фагоциты уничтожают его, не подвергаясь активации (5). Апоптотические тельца длительное время .могут сохранять жизнеспособность, вокруг них, как правило, не бывает воспаления. Примером апоптотических телец являются тельца Каунсилмена (2).

Описаны морфологические изменения, характерные для хронического вирусного гепатита В. которые представлены гидропической, реже баллонной дистрофией гепатоцитов, появлением "матовостекловидных" гепатоцитов (являющихся морфологическим аналогом HBsAg) и "песочных" ядер (являющихся аналогами HBcAg), a также ацидофильными тельцами (Каунсилмена). Часто отмечаются некрозы гепатоцитов. При этом в зависимости от степени активности процесса выраженность перипортальных некрозов различна - от выраженных ступенчатых до мостовидных. В склерозированных портальных трактах отмечается лимфомакрофагальная инфильтрация, распространенность которой также определяет степень активности процесса. Отмечают также склеротические изменения разной степени выраженности (11).

С открытием в 1989 г. вируса гепатита С (HCV) началось интенсивное изучение этой инфекции, являющейся основной причиной развития хронических диффузных заболеваний печени и гепатоклеточной карциномы. Быстрому прогрессированию в цирроз при HCV-инфекции может способствовать ко-инфекция другими гепатотропными вирусами и ВИЧ (4), приводящая как к поражению печени, так и к иммунодефициту.

Вирус гепатита С содержит однонитевую РНК и по структуре своего генома, относится к флавивирусам (31,35). Геном HCV имеет 2 нетранслируемые области и ряд регионов, кодирующих вирусспецифическую протеазу, несколько структурных протеинов, включающих нуклеотиды ядра и 2 оболочечных гликопротеида. Остальные неструктурные протеины также участвуют в репликации вируса (29), при этом включаются две вирусные протеазы, а также геликаза и РНК-полимераза. На основании различий нуклеозидных последовательностей в области ядра вируса выделяют 11 основных генотипов HCV (44). В ряде исследований показано, что генотип 1Ь сочетается с более высоким уровнем виремии и низким ответом на лечение интерфероном альфа (18).

Основным фактором риска инфицирования HCV является наркомания, составляющая 38-50 % в общей структуре факторов риска. Инфицирование HCV наркоманов достигает 75-83% и нередко наблюдается в сочетании с инфицированном вирусом гепатита В (68-8%), D (64%), ВИЧ (0,75-13%). Трансфузии крови и ее компонентов являются причиной развития 80-90% случаев посттрансфузионного гепатита С и составляют 4-10%' в спектре факторов риска. Вертикальный путь заражения играет незначительную роль, однако, у ВИЧ-инфицированных матерей риск передачи HCV плоду значительно возрастает (17,19,43).

Отличительной особенностью вируса гепатита С является способность к длительному персистированию в организме, что обуславливает высокий уровень хронизации инфекции - в 50-80% случаев. Механизмы неэффективной элиминации HCV изучены недостаточно. Устойчивость вируса не связана с его интеграцией в геном хозяина, поскольку в жизненном цикле вируса отсутствует стадия ДНК-взаимодействий. Репликация HCV, определяемая по наличию взаимодействия "минус"-цепей, продемонстрирована в печени, но предполагаемая возможная внепеченочная" репликация (например, в мононуклеарных клетках периферической крови), не доказана (20,30,33). Устойчивость HCV обусловлена его способностью реплицироваться с высоким уровнем" мутаций, в результате чего возникает несколько иммунологически различающихся вариантов или квази-видов, благодаря которым вирус избегает иммунного надзора (34). Квазиразновидности HCV имеют важное биологическое значение: их гетерогенность может определять тяжесть течения гепатита; формирование интерферонорезистентных квазиразновидностей обуславливает неэффективность интерферонотерапии (21,32). Образующиеся вируснейтрализующие антитела являются высокоспецифичными и не способны нейтрализовать вновь появляющиеся вирусные варианты, что также создает условия для "иммунологического ускользания" и не исключает возможности повторного инфицирования (46). Низкий уровень виремии, свойственный HCV инфекции, способствует недостаточной стимуляции иммунного ответа. Генетические факторы хозяина (HLA I класса) могут влиять на презентацию HCV-белков на поверхности инфицированных гепатоцитов и способствовать низкому иммунному ответу на вирус. HCV оказывает прямое цитопатическое действие (15). Такое действие не определяет персистенцию вируса. Но HCV обладает слабой иммуногенностью. Это определяет замедленный неинтенсивный Т-клеточный ответ, появление антител в поздние сроки и в низких титрах. В сочетании со слабой иммуногенностью HCV его прямое цитопатическое действие может в определенной мере способствовать преимущественному развитию хронической патологии печени (12).

Фазность течения инфекционного процесса при гепатите С зависит от изменения репликативной активности HCV, регулируемой соотношением антигенных вариантов с разной скоростью мутаций (45).

При гепатите С разграничивают острую и хроническую стадии болезни, с разделением хронической фазы на латентную и реактивации (28). Острая стадия диагностируется лишь у части больных при наличии указаний в анамнезе, позволяющих установить дату возможного заражения. Сроки появления специфических антител по сравнению со сроками повышения АлАТ, как правило, запаздывают, чаще на 1-2 мес. Сначала появляются анти-HCV к сердцевинным антигенам классов М и G. Обнаружение антител к неструктурным белкам (анти-NS4) для острой фазы не характерно. Наиболее ранним критерием диагностики острого вирусного гепатита С служит обнаружение в крови PHK-HCV методом ПЦР, в большом количестве (8).

Латентная фаза соответствует длительному персистирующему течению HCV-инфекции с низким уровнем репликативной активности вируса. Закономерно регистрируются анти-HCV к сердцевинному и NS4 антигенам класса G. Анти-HCV Ig M в латентную фазу не выявляются. Сохраняющаяся вирусемия подтверждается выявлением в крови PHK-HCV. При возможности количественной оценки вирусная РНК обнаруживается в минимальной концентрации.

Фаза реактивации характеризуется повышением репликативной активности HCV. Клинически соответствует началу манифестной стадии гепатита С с последовательным развитием хронического гепатита, цирроза печени и печеночно-клеточной карциномы. Течение болезни характеризуется повторными, умеренно выраженными обострениями. В фазу реактивации во время обострении часто обнаруживаются анти-HCV IgМ. Закономерно выявляются анти-НСV-NS4. По данным ПЦР -вирусемия с более высокой вирусной нагрузкой. У большей части больных (50-55 %) наблюдаются преимущественно печеночные проявления (небольшое увеличение печени, интермиттирующее 1,5-3-кратное повышение аминотрансфераз сыворотки с периодами нормального их уровня) и выраженный астенический синдром. У 40-45% больных наряду с печеночными наблюдаются разнообразные внепеченочные проявления, нередко выходящие на передний план в клинической картине и в ряде случаев определяющие прогноз заболевания (23,25,27,37,38). Статистический анализ позволяет считать доказанной связь с хронической HCV инфекцией таких внепеченочных проявлений, как смешанная криоглобулинемия, мембранополиферативный гломерулонефрит, поздняя кожная порфирия, аутоиммунный тиреоидит (23). Предположительной считается связь HCV-инфекции с идиопатической тромбоцитопенией, красным плоским лишаем, язвами роговицы Мооren, синдромом Шегрена (лимфоцитарным сиалоаденитом) и В-клеточной лимфомой (4). Примерно у 50 % больных хроническим гепатитом С развивается цирроз печени. HCV-цирроз по своей характеристике неактивный, в течение многих лет остается компенсированным и преимущественно первично выявляется морфологически. Длительно отсутствует портальная гипертензия. Ряд факторов коррелирует с частотой прогрессирования в цирроз печени: возраст в котором, произошло заражение HCV (эволюция хронического гепатита С в цирроз в 18 раз быстрее у лиц старше 50 лет по сравнению с молодыми), длительность инфекции, наличие других заболеваний (наркомания, алкоголизм), степень выраженности гистологических изменений при первой биопсии печени (41).

Патогистологическая картина острого гепатита С мало отличается от таковой при других острых вирусных гепатитах (22), но при хроническом гепатите С имеется ряд специфических гистологических признаков: сочетание жировой и гидропической дистрофии гепатоцитов с преобладанием первой, гетерогенность гепатоцитов, ацидофильные тельца (Каунсилмена), преимущественно ступенчатые некрозы гепатоцитов, лимфоидные фолликулы, портальные и интралобулярные, иногда с реактивными центрами, активация синусоидальных клеток и образование "цепочек" лимфоцитов и макрофагов вдоль синусоидов, поражение желчных протоков в виде их деструкции, пролиферации и склероза дуктул (11).

Спектр отмечаемых повреждений может быть очень широк, что связано, в частности, с различиями в генотипе и количестве вирусов, с особенностями иммунного ответа хозяина (14). Обнаружение при патогистологическом исследовании лимфоидных фолликулов, наличие криоглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов и аутоантител свидетельствует в пользу иммунного механизма цитотоксичности (16,26,37).

Значительная распространенность вирусных гепатитов В и С, высокая степень хронизации процесса, особенно обусловленного вирусом гепатита С, большой риск развития гепатоклеточной карциномы обуславливают необходимость проведения противовирусной терапии в максимально ранние сроки (3).

Этиотропную терапию хронических вирусных гепатитов В н С проводят при репликативных формах заболевания, как при наличии поражения печени, так и при внепеченочных поражениях (почек, суставов, легких, системном васкулите и др.).

Показателями репликации HBV являются: HBeAg, IgМ анти-НВсоr, DNA-HBV, HCV; Ig М анти-HCV, RNA-HCV. Однако трактовка результатов обследования на маркеры репликации может быть затруднена, так как существуют вирусы-мутанты, в частности HBeAg-негативный мутант HBV. DNA и RNA вирусов могут не определяться в сыворотке крови, а обнаруживаются лишь в ткани печени и вне ее (в мононуклеарах периферической крови, лимфатических узлов, селезенки и др.). У больных хроническими вирусными гепатитами до начала противовирусной терапии необходимым является проведение пункционной биопсии печени, с детекцией DNA и RNA вирусов. А также определение характера гистологических изменений ткани печени.

Нет единого мнения относительно целесообразности осуществления противовирусной терапии острого вирусного гепатита В, особенно тяжелых форм, в том числе при угрозе развития или уже развившейся острой печеночной недостаточности. Обсуждается возможность лечения больных с высоким риском хронизации процесса, развития затяжных форм острого ВГВ. Что касается острого гепатита С, то с учетом высокой частоты хронизации, проведение противовирусной терапии является обоснованным.